如何追踪灭活疫苗真实世界里对Delta突变株的有效性？
新冠疫苗对Delta是否还有效，成了一个万众瞩目的焦点 | 图源：pixabay.com
关于Delta突变株对于新冠疫情的讨论已经持续数月，但科学的问题仍需要科学的解释。近日，钟南山院士团队、中山大学公共卫生学院张定梅研究组发表在《新发微生物与感染》杂志上的一项研究，对广州近段时间Delta疫情所有确诊病例进行了分析。这项研究揭示了哪些重要信息，以及研究人员为何要研究真实世界新冠疫苗有效性以及该如何研究，以下文章尝试进行了解读。
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Delta是现在全世界最主流的新冠突变株，在多国造成了严重疫情。即便是疫情控制非常好的中国也因为Delta导致局部疫情反复。在这种环境下，新冠疫苗对Delta是否还有效就成了一个万众瞩目的焦点。
从国外一些疫苗的跟踪情况来看，几个常用的mRNA疫苗与腺病毒疫苗对Delta的重症防护仍非常有效，对感染或轻症的保护作用在一些研究中显示有明显下滑。在部分研究中，即便是基于同一技术路线、曾经有效性极为接近的疫苗，在对Delta的有效性表现上也出现了差异。因此，专门收集数据、分析每个疫苗针对Delta的有效性就显得尤为重要。
以国药与科兴为主的灭活疫苗是目前中国使用最多的新冠疫苗，也在很多发展中国家防疫中起着重要作用，所以灭活疫苗对Delta是否还有效，有效性是多少，是个非常重要的议题。近日，钟南山院士研究组参与的一项研究 [1]，通过追踪广州的感染病例与密切接触人群，分析了灭活疫苗对Delta的有效性，为我们提供了一些初步信息。
为什么要追踪真实世界里的疫苗有效性
一个新冠疫苗的有效性，最重要的数据来源是三期临床试验的结果。这是因为三期临床试验里通过随机、双盲等手段把很多可能干扰药品有效性、安全性分析的因素都 “控制” 住了。同时它还是前瞻性的，与回顾性研究不同，不太会引入各种偏差——特别是类似事后诸葛的人为偏见，影响结论的准确性。
但新冠疫情发展到现在，对于很多在2020年底完成三期临床试验的疫苗来说，我们已经不能仅仅认准临床试验里的有效性数据，追踪真实世界里的疫苗有效性、及时分析有效性是否有波动，变得越来越重要。
这是因为以下两个因素是可能影响新冠疫苗的有效性而在2020年的临床试验中却不存在或没法兼顾的。
一是新冠突变株的问题。随着疫情在全球范围蔓延，不断复制的新冠病毒也出现了诸多不同的突变株。有的突变株存在着免疫逃逸现象，可能会导致疫苗有效性下降。而这些突变株在现有疫苗三期临床试验时要么根本不存在，要么还不占主流，它们的影响自然不会反应在试验里的疫苗有效性上。
二是时间问题。随着接种时间的推移，疫苗的保护力可能会出现下降。在三期临床试验里观察时间是有限的，比如很多疫苗在中期分析得出有效性数据时，只有一半的受试者在完成疫苗接种后跟踪了两个月。试验得出的有效性数据自然也是仅对这一跟踪时间而言。虽然在试验仍然维持 “双盲” 情况下，可以继续跟踪受试者，更新更久时间的有效性，比如之前两个mRNA疫苗都公布了6个月的有效性数据，但由于这些疫苗进入了大规模实用，安慰剂组的志愿者也会开始接种疫苗，有效性的跟踪不可能一直继续，因此也没法确认更长时间里疫苗的保护作用是否有变。
正因为存在这些临床试验中无法顾及的因素，我们需要在新冠疫苗大规模应用后不断追踪疫苗有效性的数据，分析可能出现的变化，并根据这些持续更新的有效性数据指导我们的防疫策略。
通过检测阴性设计来计算灭活疫苗的有效性
既然在真实世界中追踪新冠疫苗的有效性如此重要，那么我们该如何分析疫苗在实用后的表现呢？
一种方法是对比接种疫苗的人群与未接种的人群在感染率、重症率以及死亡率等各项指标的区别。比如之前在智利做的科兴疫苗真实世界有效性研究就采用了这种方法，显示疫苗整体有效性为65.9%，对预防住院率的有效性为87.5% [2]。
这种方法咋一看非常直观，但实际操作却并不简单。首先，影响感染率等指标的不仅只有疫苗接种，个人所从事的职业、居住地、年龄、基础疾病状况等等都会产生巨大影响。所以要分析疫苗的有效性必须把这些因素都考虑进去，尽量找到除了疫苗接种状态，其它影响因素都非常类似的两组人。
其次，即便我们找到这样的的两组人，接种疫苗这个行为本身就可能引入偏差，让最后的有效性计算出现高估或低估。比如接种完疫苗的人可能会认为自己 “安全”了，开始 “自我放飞”，这就增加了感染的风险，让有效性出现 “低估”。另一方面，接种过的人也可能出现即便感染了也认为自己没感染而不去做检测，这种行为差异又会造成有效性被 “高估”。
那么有没有办法减少这种因为打了疫苗后行为上改变所带来的偏差呢？这就要介绍另一种常见的追踪真实世界中疫苗有效性的方法，也是这次科学家们在广州分析灭活疫苗对Delta有效性时使用的方法：检测阴性设计（test negative design）。
这种方法简而言之就是把所有来做疾病检测的人作为研究对象，这些人里会有检测结果阴性（未感染）与阳性（感染）的，再结合每个人疫苗接种的情况，最后计算出疫苗是否降低了感染的风险，也就是有效性。不同于上一种方法，检测阴性设计里研究对象是所有 “怀疑” 被感染来来检查的，这就在人群选择上排除掉了疫苗接种导致的求医行为差异，降低了偏差。检测阴性设计也被长期用于监测流感疫苗的有效性 [3]。之前英国公卫部门也是用这种方法，得到结论：一针辉瑞/BioNTech mRNA疫苗或阿斯利康/牛津大学腺病毒疫苗对Delta的保护作用较低，而两针完全接种后疫苗仍高度有效 [4]。
广州的研究人员也是利用检测阴性设计来分析灭活疫苗对Delta的有效性。这项发表在《新发微生物与感染》的研究中，科学家分析了广州所有确诊的153例病例（均为Delta突变株），再收集确诊病例在感染期的密切接触者，总计找到628位潜在分析对象。由于我国的疫苗接种以18-59岁的人群优先，研究人员以此做进一步筛选，最后找到74例感染病例与292例密切接触过感染者但未感染的人作为阴性病例。
在这366人中，打完两针灭活疫苗后感染的人有20人，没打过疫苗被感染的人有44人。在对年龄、性别因素做了调整后，研究人员发现接种完两针灭活疫苗，对Delta的保护作用达到了59%，接种完一针疫苗的有效性仅为13.8%。如果再考虑疾病严重程度，那么打完两针灭活疫苗对中症的保护作用达到了70.2%。此外，由于研究对象数量少，仅有两例重症，虽然全是没接种过疫苗的，但因此得出的灭活疫苗对重症100%的保护存在误差较大、并不准确的风险。[1]
从这些主要结果看，灭活疫苗对Delta仍然是有保护作用的，特别是可能仍符合新冠疫苗的普遍规律：对较严重的新冠疾病的保护作用，即便在突变株的影响下，仍然维持得比较好。
完善灭活疫苗的有效性数据仍需继续
作为灭活疫苗对Delta有效性的首个数据，这份来自广州的研究参考意义重大。不过我们要注意的是由于研究人数较少，这个研究的结论只能说是个初步分析，在完善灭活疫苗对Delta的有效性数据上，今后还需要更多的研究。
即便是把所有366位研究对象综合在一起得出的整体有效性数据，置信区间仍然非常大，比如59%的整体有效性95%置信区间是16%-81.6%（注：可理解为准确性误差较大）。显然，我们需要更大规模的研究、更充分的数据量才能得到更可靠的有效性结果。
根据上面的分析，即便把所有366位研究对象放在一起的情况下数据量都有不足，因此进一步对其中不同人群亚组分析的意义就更有限了。比如观察到的女性中疫苗有效性高于男性，虽然研究中女性亚组的疫苗有效性是70.4%，男性是41.9%，但前者置信区间是18.4-91%，后者是-57.5-81.8%，这种结果不能得出有男女显著差异，只能说研究涉及的数据量不足以做亚组分析。对于数据量较小的研究，我们要特别小心一些违反以往认知的结论。比如不同阶段的临床试验研究都没有发现不同性别在接种灭活疫苗后免疫反应、有效性上有差异，在这种情况下，对突然出现的男女差异就更要谨慎解读。
此外，研究中把科兴与国药两种灭活疫苗放在一起分析，也是数据量有限的缘故。虽然用的是同一个技术路线，有类似之处，但这毕竟是两种不同的疫苗，不能假设对Delta的有效性是一样的。今后单独对两种灭活疫苗针对Delta的有效性做研究，仍是十分必要的。
考虑完这些不足之后我们可以思考一下，关于灭活疫苗针对Delta的有效性，我们需要的是什么样的数据？
从实用角度，最关键的一个数据是灭活疫苗对重症的防护是否仍然在较高的水平。目前没有任何新冠疫苗的防护水平是100%的，突破性感染在现实中是不可避免的。我们需要疫苗在发生突破性感染的情况下，仍然可以有效防止重症的出现。这是面对不断涌现的突变株，我们对新冠疫苗最关键也是最基本的要求。
可从数据收集难易程度看，防重症所需要的数据量会更大——毕竟重症在所有感染病例中占比较少，以广州的研究为例，只有两例重症，没法准确分析疫苗防重症的能力。因此我们更容易得到的是疫苗防止轻症或感染的有效性。同时三期临床试验中最大量的数据也是针对轻症的有效性。在这种情况下，一个疫苗对轻症的防护作用我们有更详尽的数据，也容易看到对不同突变株，以及随时间推移而发生的变化。
从欧美观察到的情况看，如果新冠疫苗有效性开始下降，最先下降的也会是防感染以及防轻症的有效性。因此，我们要依靠观察防感染或防轻症的保护力来及时监控疫苗的有效性变化，特别是争取在重症防护出现大幅下降前找到疫苗有效性降低的苗头，抢在病毒前做好应对措施。
比如最近经常被讨论的是否因为Delta需要打增强针问题，就需要对疫苗实际有效性的实时监控，才能获得指导疫苗接种政策亟需的科学依据。
不同人群中疫苗有效性受Delta等因素影响的程度也未必一致。比如免疫抑制人群、老年人、一线工作人员，疫苗有效性在这些高危或高风险人群中是需要单独跟踪分析的。
无论是明确疫苗对防护重症有效，还是实时跟踪整体有效性的变化，亦或是对特殊人群里疫苗效果的追踪，这些都需要大量的数据支持。在国内疫情一直控制得很好的情况下，仅基于国内的数据分析是很难得出相对完善的结论的。
已发表的这项关于广州的研究是非常好的尝试，但我们要考虑更多跟踪国产疫苗在海外疫区的有效性跟踪。虽然由于我们防疫的成功，很难在国内分析疫苗有效性，但要想在防疫上做到长期的成功离不开我们对疫苗真实有效性的追踪，而这就需要我们主动去寻找、分析相关数据。
[2]科兴智利真实世界有效性研究：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107715
[3]检测阴性设计：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6888869/[4]英国公卫部门疫苗对Delta有效性研究：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2108891?query=recirc_mostViewed_railB_article制版编辑 | 卢卡斯